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隆庆五年十一月，殷世儋致仕，内阁辅臣只剩下高拱、张居正二人。高拱为了约事张居正，向皇帝建议增添内阁辅臣。张居正当即拟旨交付冯保，以皇帝的名义批示：“卿二人同心辅政，不必添人。”这使高拱左右为难：一方面，自己一旦遭到弹劾，必须回避，张居正便可以与冯保内外配合，置自己于死地。
明穆宗死后，冯保与张居正的关系愈加密切。高拱不能容忍自己大权旁落，决定拿冯保开刀。他多次向刚刚即位的小皇帝表示，要扩大内阁权力，遏制司礼监太监的权力，不让冯保过多干预朝一睡。然后，他又与新近由他引荐入阁的高仪相商。高仪自知人微言轻，不愿卷入这场政治赌博，顾左右而言它。
高拱自视甚高，把事情的复杂性估计过低。他决定把自己起草的消夺冯保权力的《陈五事疏》，以阁臣联名的方式提交皇帝，高仪那边已经打过招呼，当然还得征求张居正的意见。张居正当场一口答应，并且佯笑道：除掉冯保这个阉宦，就像除掉一只死老鼠。然后马上派人告诉冯保，要他早作准备，二人合力对付高拱。
六月初十日，高拱的《陈五事疏》送到了皇帝那里，它的主旨就是，严惩太监专政，消夺司礼监太监的权力，将权力集中于内阁。冯保并非等闲之辈，接到高拱的奏疏后，并不转送内阁，而由他代皇帝票拟圣旨“知道了，遵祖制”，短短六个字，实际是皇帝不予理会的委婉表示。于是高拱再上第二疏，希望皇帝把奏疏转给内阁，由内阁票拟谕旨。皇帝同意，冯保只得遵旨将奏疏转送内阁，高失便草拟皇帝批示：“览卿等所奏，甚于时政有裨，具见忠荩，俱依议行。”
皇帝已经批准，可以照办。高拱以为时机成熟，便要他的门生故吏上疏弹劾冯保，迫使冯保下台。按照高拱的部署，首先发难的是以工科给事中程文为首的一批言官。他们联名弹劾冯保“四逆六罪”、“三大奸”，罪名骇人听闻，措辞毫不掩饰，欲置冯保于死地。比如“不可赦”罪第一条，就是指责冯保虽然是个太监，却精通房中术，给先帝“诲淫之器”、“邪燥之药”，导致先帝因此生病至死。显然是在指控冯保是害死先帝的元凶。仅凭这一条，足可处死冯保。何况还有“矫诏”－－假传圣旨等罪名，因此这些言官建议皇帝，将冯保逮捕审问，明正典刑。如有巧进邪说，曲为保救者，亦望皇上明察。这前一句，不仅要把冯保罢官，而且要他的性命；这后一句，含沙射影指向张居正，使他无法为冯保说情情。
接下来，言官们掀起了弹劾冯保的浪朝，纷纷要求皇上严惩冯保。冯保虽然老谋深算，对嘉靖以来朝廷的权力斗争早已司空见惯，但如今自己挨整，毕竟有点手足无措。便派亲信向张居正请教对策。张居正告诉他：“勿惧，便好将计就计为之。”
张居正与高拱属于同一类型的实务型官僚，也是铁腕人物，而且棋高一招，精通法家的权谋术数。权衡利弊得失，深知如果协助高拱除去冯保对自己并无好处；反之，如果协助冯保除去高拱，自己便可以升任内阁首辅。正如文秉《定陵注略》所说，张居正是“深中多谋”之人，“耻居（高）拱下，阴与（冯）保结为生死交，方思所以倾（高）拱”。现在摊牌的时机到了；于是向冯保献计，要他去激怒皇后、皇贵妃，由皇后、皇贵妃出面除掉高拱。张、冯秘密策划，他人瓣亲信姚旷、徐爵连夜出入东华门，三番五次连络协商。
此事的关键是，张居正向冯保透露了高拱在内阁中说的一句话：“十岁太子如何治天下。”明穆宗逝世后，继承者是年仅十岁的太子，秉性傲慢的高拱瞧不起小皇帝，口无遮拦地说出了这样一句话，在一般情况下，这是可以理解的，不会顶真，不会追究。但是，现在是你死我活的政治斗争，既然高拱攻击冯保是害死先帝的元凶，那么冯保就攻击高拱根本不把小皇帝放在眼里，心怀不轨。这对于皇后、皇贵妃、小皇帝的孤儿寡母心态，是致命的一击，必然激起极大的愤怒，要对高拱予以严惩，以杜后患。
高拱的败局已定，不过他自己还蒙在鼓里。
隆庆六年六月十六日早朝，宫中传出话来：“有旨，召内阁、五府、六部从皆至！”高拱满以为是小皇帝要下旨处分冯保，颇为兴高采烈。高仪惧怕连累自己，卧病在家。张居正前几天往天寿山视察先皇的陵地，归途中暑，借口在家中调理，回避今日的尴尬场面。在小皇帝看来，今日事关重大，没有张居正，断断不行，便派人再三催促，张居正才姗姗来迟，扶曳而入。高拱见了他，难以抑止兴奋心情，连声说，今日之事，必定是为了前几天科道官弹劾冯保的奏疏。皇上有问，我一定以正理正法为依据回答。如果触怒了皇上，我就离开此地，你来当首辅。张居正心中有数，表面上敷衍一句：高公，别这样说。
高拱、张居正以及文武百官一行来到会极门，太监王蓁捧着圣旨出来，文武百官下跪接旨。一片肃静，大家都在忐忑不安的静候皇上的裁决。
只听得王蓁高声喊道：“张先生接旨！”
接着，王蓁打开圣旨，一字一句念道：“皇后懿旨、皇贵妃令旨、皇帝圣旨：说与内阁、五府、六部等衙门官员，大行皇帝宾天先一日，召内阁三臣在御榻前，同我母子三人亲受遗嘱。说：‘东宫（太子）年小，要你们辅佐。’今有大学士高拱，专权擅政，把朝廷威福都强夺自专，通不许皇帝主管。不知他要何为？我母子三人惊惧不宁。高拱着回籍闲住，不许停留。我每（你们）大臣受国家厚恩，当思竭忠报主，如何只阿附权臣，蔑视幼主！姑且不究。今后都要洗心涤虑，用心办事。如再有这等的，处以典刑。钦此。”
这首圣旨以皇后、皇贵妃、皇帝联名发出，显得极为慎重，焦点是指责内阁首辅高拱专权擅政，蔑视幼主，因此自即日起革去他的官职，离京回乡。这样的圣旨，大大出乎高拱的预料。先是王太监所说“张先生接旨”一句，便大有蹊跷，他是政府第一把手，为何不说“高老先生接旨”？已经感到大事不妙。愈往下听，愈觉得不对劲，想不到遭到斥逐的不是冯保而是他自己，顿时浑身瘫软，直冒冷汗。据王世贞《嘉靖以来首辅传》描述，当时的高拱“面色如死灰，汗陡下如雨，伏地不能起”，在一旁的张居正“掖之起”，“使两吏扶携出”。身经百战的高拱，遭到这种突如其来的打击，也招架不住，几乎瘫痪。
不过高拱毕竟是老政客，对此多少作过一些考虑，在上《陈五事疏》之前，就和高仪提及，如果此事不成，那就听凭对手诬陷，死生不顾了。只是结局来得太突然，而且已经无法挽回。既然圣旨说“回籍闲住，不许停留”，只得立即动身离京，回到他的河南家乡。
张居正为了避嫌，与高仪联名上疏，说高拱历事三朝三十余年，小心谨慎，没有过失，请皇后、皇贵妃、皇帝收回成命，挽留高拱，希望考虑到先帝托付之意，不要罢斥，如果以为阁臣有罪，那么臣等愿意与高拱一体罢斥。
在不明真相的人看来，张居正果然君子坦荡荡，挺身与高拱分担责任，百端为高拱评功摆好。然而联系到他与冯保密谋策划如何打倒高拱的幕后活动，人们不禁为张居正的虚情假意感到愕然，为政治家特有的两面派作风感到汗颜。
高拱当然也已经察觉到，此事是张居正与冯保联手的阴谋。第二天一早，他赶去辞朝－－在宫门前拜别皇帝时，张居正对他说：“我为公乞恩驰驿行。”意思是让高拱享受驿站交通的优惠特权，体面的回乡。高拱不领这个情，并全讽刺挖苦了张居正的挽留奏疏，表面一套，暗中又另一套。
据说，高拱出京途中十分狼狈。文秉《定陵注略》用这样的措辞来描绘：“缇骑兵番，踉跄逼逐”；“囊筐攘夺无遗”；“仆婢多逃，资斧尽丧”；“出都门二十余里，馁甚，止野店为食”。他们一行来到良乡县真空寺，有亲朋友故友前来接风送饭。高拱刚下车，就见一名官吏手持文书赶来，得知是张居正特下派人送来的利用驿站的通行证。他始终认为他的下台是张居正、冯保串通一气的阴谋，上疏挽留、驰驿，都是做给别人看的政治手腕。他那傲视一切的习性压抑不住，对来人发泄一通，说得激动，河南老家形容两面三刀的民间俗语脱口面出：“俗语云：‘又做师婆又做鬼’，‘吹笛捏眼，打鼓弄琵琶，三起三落’。”
卧病在家的高仪，听说高拱“顺籍闲住”的圣旨，大惊失色，担心牵连自己，忧心忡忡，病情加剧，呕血三日而死。高仪入阁才一个多月穆宗死，作为顾命大臣，在高、张两位铁腕人物的倾轧之中，虚与委蛇，在权力斗争达到白热化时，卧病不出，避免了麻烦；最后一死，彻底避免了今后的麻烦。此人一生秉礼循法，视权势如浮云，过着清贫的生活，死后差点无钱殡殓。
三位顾命大臣，一个斥逐，一个病死，剩下张居正一人，理所当然成为内阁首辅，一人独当辅佐皇帝的责任。张居正、冯保在与高拱的较量中，结成权力联盟，内阁与司礼监的关系，出现了前所未有的融洽，为张居正日后的改革，实施新政，奠定了坚实的基础。正如他的助手－－内阁次辅申时行后来在回忆录中所说：“由是，宫禁事皆决于（冯）保，而朝廷政务悉归阁中，江陵（张居中）得行一意，无阻挠者矣。”
高拱回籍闲住，冯保胜利了，但里还不踏实，提防高拱东山再起。事实上，高拱曾经有过罢官后再度出山的经历。于是冯保策划了诬陷高拱的“王大臣案”把政治斗争丑恶的一面毫无遮掩的暴露在光天化日之下。
万历元年（1573年）正月十九日，小皇帝按例视朝。清早，轿子刚出乾清门，晨霭迷蒙中，有一个太监打扮的男子，从西阶直奔过来，被守卫人员抓住。那个腋下有刀剑各一把。初步审讯后，得知此人名叫“王大臣”，是常州府武进县人，其余一概不说。司礼监掌印太监冯保把情况报告了皇帝，皇帝下旨，把王大臣的幕后主使人以及宫内勾引人。皇帝表示同意，指示有关部门“仔细研究主逆勾引之人”。
在官样文章的掩盖下，一场政治阴谋正在悄悄酝酿，并且发作。因为皇帝指示把王大臣拿送东厂究问，而东厂正是冯保主管的部门，一切便照冯保的谋划进行，冯保又时刻与张居正保持联系。
继续审讯，王大臣交代，他本名章龙，从戚继光总兵处来。张居正获悉后，急忙派人对冯保说，叫章龙不要说从戚继光那里来，而说从高拱那里来，“何借以诛高氏灭口。”随即他代皇帝票拟谕旨：“着冯保鞠问，追究主使之人。”
冯保拿着这首圣旨，亲自去东厂审问，关闭门窗，屏退左右，悄悄地对王大臣说：“汝只说是高阁老使汝来刺朝廷，我当与汝官做，永享富贵。”随即嘱�