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当初，诸葛亮在《隆中对》中，就提出占有荆益二州以成帝王之业，刘备占有荆州后，便着手进取益州。
益州，主要是现在的四川，并包括现在的云、贵、甘、陕等省的一部分。这里地域广阔，物产丰富，号称天府之国。益州牧刘璋，是汉朝宗室，懦弱无能，空有贤才而不能用，手下军队纪律极坏又不能禁止，因此，内部危机四伏，全州上下都盼望贤德之人入主益州。
孙权也早就觊觎益州，他曾写信给刘备，邀备一起攻取益州。刘备早想独吞，岂容别人染指？便回信推脱。权遂派孙瑜率水军进夏口，准备越过荆州而入蜀川。刘备立即派关羽守江陵，张飞守秭归，扼住入川之路。孙权看透了刘备的意图，知道难以占先，便将孙瑜召回。
当初曹操打下荆州，刘琮归降，刘璋也极害怕，想归附曹操，便派张松去荆州拜见曹操，谁知曹操对张松十分冷淡，张松极为恼火。不待深谈便辞别曹操，去见刘备。刘备对张松诚恳热情，使张松十分感动。张松回到益州，大谈曹操的坏话，极力赞扬刘备，劝刘璋与刘备联络，恰好这时占据汉中的张鲁进攻益州，刘璋便派法正去见刘备搬救兵。刘备待法正也十分热情，张松和法正见刘备时，刘备向他们询问益州的地理形势、军事力量及其他内部情况，张、法二人都详细陈述，并画了地图送给刘备。这样，刘备对益州的虚实了如指掌。
法正劝刘备说：“以将军的英明才略，刘璋的懦弱无能，还有张松作内应，夺取益州易如反掌。”庞统等人也力劝刘备进取益州。于是刘备决定进川。
刘备让诸葛亮、关羽、赵云等人留守荆州，自己带领庞统、法正等数万人，由水道入蜀。刘备率军来到涪县（今四川绵阳），刘璋也从成都赶来迎接，会见时关系十分友好，欢宴达一百多日。刘璋以米20万斛，战马千匹，战车千辆及其他物资赠与刘备，并将杨怀、高沛之军交刘备指挥，让刘备攻打张鲁。
刘璋日夜盼望刘备为他出击张鲁，刘备却进军至葭萌（今四川广元）便停顿不前，反而做起笼络人心，树立恩德的事来。刘备在葭萌住了一年，借口曹操要进攻孙权和荆州，写信给刘璋，要求回师救荆州，并要刘璋再给1万军队和粮饷。刘璋极不高兴，只给了刘备4000军队，粮草物资也只给了刘备所要数目的一半。刘备借这一事情，激怒其都下说：“我们为益州征讨强敌，将士非常辛苦，而刘璋却如此吝啬，不舍得将仓库里的东西赏给将士，这怎能让我们出力死战呢？”张松在成都听到消息，不辨真假，以为刘备真要撤军，连忙写信给刘备及在备营中的法正，说：“如今大事马上就要成功了，怎么能放弃而去呢？”张松的哥哥，广汉太守张肃知道其弟的谋划。生怕连累自己，就向刘璋告发了。刘璋下令杀死张松，并令各关隘守将，不要再与刘备联系。
刘备见计划已经暴露，立刻杀了刘璋派在身边的杨怀、高沛二将，收编了他们的军队，进占涪城。接着，刘备又攻占绵竹，包围雒城后（今四川广汉），攻了足足一年，方把雒城攻下，军师庞统也在攻城中中箭身亡，攻下雒城后，刘备即率军包围了成都。
这时，诸葛亮也率张飞、赵云等，沿水道入蜀，攻下白帝城、江州（今重庆），前来与刘备会师。
刘备的军队包围成都几十天，刘璋见内外断绝，坚守无望，只得出城投降。刘备攻下成都后，自称益州牧，论功行赏，将府库中金帛分赐将士，又安抚百姓，取消百姓应交纳的钱粮。刘备以诸葛亮为军师将军兼益州太守，全面处理益州政务，跟随入川的文武官员，也都安排了相应的官职。刘备极力注意笼络刘璋的部下，团结益州士人。
吴懿原是刘璋的亲戚，他的妹妹嫁给刘璋的哥哥刘瑁，刘瑁死后，吴懿之妹成了寡妇。刘备又娶她为妻，和吴懿结为亲戚，加以重用。其余董和、李严及受到刘璋排挤的许多人士，刘备都给以适当官职，让他们发挥才能。因此，益州有才有志之士，无不竞相归附刘备，愿意随备建功立业。这样，刘备在益州就逐渐站稳了脚跟，统治很快趋于稳定。
三、吴蜀决裂白帝托孤
汉中形势险要，是巴蜀的咽喉门户。刘备占领益州后，想招抚盘踞在汉中的张鲁，不想曹操捷足先登，打败张鲁，于建安二十年（公元215年）攻占汉中。这时，丞相主簿司马懿对曹操说：“刘备靠计谋俘虏刘璋，取得益州，蜀地人民尚未真心归附。现在丞相大军攻克汉中，益州震动，如乘胜进军，巴蜀必然土崩瓦解，唾手可得。”曹操说：“人不能贪得无厌，既得陇（汉中一带），又望蜀。”谋士刘晔也劝曹操，但曹操未采纳二人意见，令夏侯渊、张郃、徐晃等人镇守汉中，曹操率大军退回。
夏侯渊、张郃等人驻扎汉中，经常侵犯巴郡边界，进可攻蜀，退可扼住刘备北进之路。刘备很是担心。为解除汉中的威胁，并打开北伐攻魏的通路，东汉建安二十三年（公元218年），刘备亲自率领大军，进兵汉中，留诸葛亮留守成都，负责军需供应。蜀军到达阳平关（今陕西勉县西北），遭夏侯渊、张郃的顽强抵抗，一时难以取胜，急忙驰书诸葛亮速发援兵。诸葛亮深知汉中对蜀的重要性，于是源源不断地调集军队粮草，增援刘备。
双方相持近一年，曹军虽然有小胜，但蜀军锐气不减，刘备毫不动摇。第二年春天，刘备率军渡过沔水，沿定军山（今陕西勉县东南）扎营。定军山是汉中门户，形势险要，蜀军若占据此地，对曹军威胁极大，因此，夏侯渊拼命来抵挡。法正见夏侯渊已不顾一切，对刘备说：“现在可以取胜了。”之后设伏，命老将黄忠居高临下冲出，夏侯渊不及提防，被黄忠杀死，曹军大败。
曹操见汉中告急，亲自带兵救援。刘备听说曹操亲来救援，分析战局，对部下诸将说：“曹操虽然亲自前来，也无能为力，我一定能占领汉中。”刘备收拢部众，据险固守，始终不与曹军交战，双方相持一个多月，曹军粮草不继，毫无进展，士兵纷纷逃亡。曹操既无法取胜，又不愿就此放弃汉中，一时犹豫不决。一天，部将前来请示口令，曹操正在吃饭，看到碗中鸡肋，有感于怀，随口说出：“鸡肋。”主簿杨修听到这一口令，就收拾行装，有人吃惊地问：“这是为何？”杨修说：“鸡肋食之无味，弃之可惜，曹公以鸡肋比作汉中，一定是要班师了。”不久，曹操果然放弃汉中，带兵回长安去了。
刘备遂乘胜占领汉中，又派刘封、孟达等攻占汉中郡东部的房陵（今湖北房县），上庸（今湖北竹山西南）等地，扩展了疆域。此后，在部下的拥戴下，刘备自称汉中王。
刘备势力逐渐强大，引起了孙权的不安，双方争夺的焦点，渐渐集中在荆州这一战略要地上。
荆州南郡本来是孙权借与刘备的，孙权借土地给刘备是为了给曹操树敌，谁想刘备羽翼渐丰，大有吞并山河之势。于是孙权便在刘备攻占益州的第二年，派人向刘备索要南郡。刘备当时正想进取凉州，就推辞说：“等我打下凉州，再归还南郡。”孙权听说后大怒，派大将吕蒙夺取了长沙、零陵、桂阳三郡。刘备得知消息，连忙督令关羽争夺三郡。孙权也赶往前线督战，双方大有一触即发之势。但这时曹操已攻取汉中，刘备担心曹操趁机进攻益州，就主动向孙权求和，双方商定以湘水为界中分荆州：江夏、长沙、桂阳三郡属孙权，南郡、零陵、武陵三郡归刘备。这样，总算避免了一场大战，脆弱的孙刘联盟维持下来。但是，裂痕已无法弥补，对东吴来说，荆州位于其上游，威胁其安全，势在必夺；对刘备来说，荆州是北进中原的捷径，势在必守。因此荆州好似装满火药的铁桶，随时都可能发生爆炸。
东汉建安二十四年（公元219年），刘备正与曹操在汉中交战时，关羽也配合刘备的攻势，从荆州出兵，进攻曹军驻守的襄阳和樊城。襄樊一带本为曹仁所守，曹仁不抵关羽的猛烈攻势，曹操又派于禁、庞德等将率大军赶来增援。正值秋雨连绵，汉水暴涨，关羽利用水势，水淹七军，擒于禁，杀庞德，败曹仁，势不可挡。附近小股军队或前来归服，或领受关羽颁发的印信称号，为关羽支党。一时间，关羽威振华夏。曹操十分了解关羽智勇兼备，见此时情景，甚至打算迁都以逃避关羽的锐气。这时，司马懿等人劝曹操利用孙权和刘备间的矛盾，答应以江南之地封给孙权，要他袭击关羽的背后，以解除威胁。曹操听取了司马懿的计策。关羽虽然智勇兼备，却十分骄傲，目中无人。当初，孙权为笼络关羽，加强孙刘联盟，曾派人向关羽请求将关羽三女嫁给自己的儿子，结成秦晋之好。关羽不仅不接受，反而将来使臭骂一阵，赶出城外。孙权听说后，十分恼怒。现在关羽势力膨胀，孙权也感到了他的威胁。接到曹操的来信，孙权十分痛快地表示可以袭击关羽。
于是，孙权以及大将吕蒙、陆逊等人，先以计策麻痹关羽，使他放松警惕，将后方兵力抽调到襄阳前线，然后以吕蒙为前部，偷袭南郡。吕蒙、陆逊等偷袭成功，很快占据南郡大部，关羽见后方出现危险，急忙回师救援，被吴军打败，关羽被俘杀害。这一来，荆州就全部落入孙权手中，孙刘联盟彻底破裂。
荆州对于刘备来说，至关重要。按照既定的战略方针，刘备以讨伐曹魏、扶兴汉室的名义，两路进攻中原。一路出汉中，一路出荆州，互相呼应配合。失去荆州之后，北伐曹魏只剩汉中一路，况且山路多险，粮草难继，取胜希望不大。如不夺回荆州，刘备便被封闭在三峡之内，极难发展。因此，刘备决计进攻东吴，夺回荆州，为关羽报仇。
这时，突然传来曹操已死，其子曹丕已代汉称帝，建立魏国的消息，并有谣言说汉献帝已被害死。刘备是汉朝宗室，现在又占有一隅之地，于是，他决定自称汉帝，继承汉朝正统，以收笼天下人心，然后再进攻东吴。蜀中文武群臣也纷纷上书，向刘备劝进。蜀汉章武元年（公元221年），刘备在成都称帝，国号汉，一般称为蜀汉，建年号为章武，以诸葛亮为丞相。刘备就是历史上所说的汉昭烈帝，又称先主。
刘备称帝后，准备出兵东吴、蜀中群臣大都加以谏阻。镇军将军赵云谏阻道：“现在国贼是曹操，而不是孙权。曹操虽然已死，其子曹丕篡汉盗国，应当顺从民心，图取关中，居高临下以讨凶逆之贼，关东义士必然投奔响应王师。不应置曹魏于不顾，先与东吴交战，战衅一开，就难以平息了。”刘备不听。诸葛亮见刘备决心已定，知道劝也无用，遂缄口不言。
刘备下令调集全国军队，准备出兵，他派人通知车骑将军张飞，让他率兵万人会师江州。谁知张飞因脾气暴躁，经常打骂将士，帐下部将张达、范疆不堪其苦，临出发前，二人叛变，暗杀了张飞，拿着张飞的首级投奔东吴去了。刘备听说后仰天长叹道：“唉！张飞又死去了！”当初，张飞雄壮威武，仅次于关羽，曹魏君臣都说关张二人可敌万人。关羽为人骄傲，善于体恤士卒而蔑视士大夫；张飞脾气暴烈，尊敬士人却不知爱惜士兵。刘备经常劝诫他们。刘备对张飞说：“你刑�